Science好消息：针对罕见遗传病患者的RNA药物即将问世
11月3日，研究人员在《科学》(Science)杂志上发表了一篇文章，指出个性化的RNA药物可能很快就会用于更罕见的遗传疾病。RNA药物甚至可能完全打破药物开发的传统思维。
药物的设计思路如下:人体中哪一种蛋白质会使人生�。蛘吣囊恢值鞍字手灰幌涂梢灾瘟�。设计一个短的RNA链，可以互补结合到该蛋白质的RNA序列。
对人体来说，就是这样。神经科学家Tim Yu在ASHG上宣布了这种个性化RNA药物的开发，这种药物通过定制的ASO来匹配DNA缺陷。在将RNA加工成成熟mRNA的过程中，ASO会粘附在RNA上，隐藏错误，使患者的细胞能够正确地制造蛋白质。
三年前,神经学家Tim Yu在ASHG年会宣布,在短短十个月,他的团队在波士顿儿童医院针对一个独特基因突变导致的一个致命的脑疾病开发,测试和使用药物，这个药物：milasen(以女孩Mila命名)的故事激发了人们使用短链RNA(称为反义寡核苷酸(ASOs))进行更个性化治疗的希望，这种治疗可以克服遗传缺陷。
在上个月举行的ASHG会议上，Yu分享了一个最新消息：Mila今年早些时候去世了——这是一个悲惨的证据，表明对于神经退行性疾�。霸缙诟稍ぶ凉刂匾�。
但Yu的团队和其他人现在正在扩展自定义ASO方法，称为“n of 1”，因为这种药物只针对一个或几个患者设计。已经成立了一个基金会，免费提供定制的RNA。美国食品和药物管理局(FDA)正在为个性化治疗的试验、生产和监测结果制定指导方针。
在ASHG会议上，Yu用一个更有希望的故事来平衡Mila的结果，这个故事讲述了另一个年轻女孩的故事，她接受了定制的ASO治疗，病情暂时稳定了下来。
11月3日，研究人员在《科学》杂志上发表了一篇题为《personalized RNA drugs may soon be available for more rare genetic diseases》的文章。
基因疾病的治疗方法通常需要很多年的时间。但在对Mila的基因组进行测序后，Yu的团队发现，她的一个名为CLN7的基因中有一段额外的DNA，破坏了该基因产生的mRNA或蛋白质构建指令。Yu意识到，为了克服这个问题，可能有必要快速合成ASO。在将RNA加工成成熟mRNA的过程中，ASO会粘附在RNA上，隐藏错误，使Mila的细胞能够正确地制造蛋白质。
Yu的团队通过了毒理学测试和FDA的批准。2018年初，当该药首次被注射到Mila的脊髓液中时，Mila处于危及生命的情况下，双目失明，无法在没有帮助的情况下行走。
尽管这帮助她减少了癫痫发作，恢复了一些肌肉力量，但她的病情最终恶化了。但她的故事让更多的家庭向余秋雨寻求帮助。Yu估计，10%到15%的遗传性疾病患者有类似于Mila的基因突变，可以通过定制ASO治疗来匹配缺陷。
其中，2017年3月出生的Ipek Kuzu患有共济失调-毛细血管扩张症(AT)，这是一种由DNA修复基因缺陷引起的神经退行性疾病。Ipek从2020年1月开始接受定制ASO脊柱注射。当时，Ipek只有轻微的症状，比如说话慢。近两年之后，Ipek的病情并没有恶化。然而，更严重的AT症状直到5岁左右才出现。俞正声在会上表示:“现在宣布成功还为时过早。”
Ipek的父亲Mehmet Kuzu非常现实:如果Ipek直到十几岁才需要轮椅，而不是通常的9岁或10岁，“那将是一个很大的不同，”他说。其他孩子也可能受益。Yu已经遇到了4个与Ipek有相同突变的AT儿童。他在一次网上演讲中说:“我们对个体化使用这些药物的不当行为感到有点内疚。”
同样，研究人员、患者倡导机构和生物技术公司Ionis pharmaceuticals在2019年匆忙采取监管措施，为26岁的Jaci Hermstad定制一种ASO药物，以治疗她罕见的遗传性早发型肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。治疗开始时，她的病情严重，并于2020年5月去世。然而，领导这些研究的哥伦比亚大学神经科学家尼尔·施耐德说，其他10名具有相同基因突变的ALS患者也开始使用ASO (jacifusen)，其中一些人的临床症状有所改善。
4月，Ionis发起了一项64名患者的临床试验，将jacifusen与安慰剂进行比较。将定制的ASO应用于其他患者可以帮助支付在动物身上进行分子安全测试的惊人费用——通常超过100万美元。
对于非进行性遗传疾�。缙谑褂枚ㄖ艫SO治疗可能不是那么重要。拉什大学医学中心的神经学家Elizabeth Berry Kravis领导了一项针对安杰曼综合征(Angelman syndrome)的ASO试验，在该试验中，儿童患上了智力残疾。这种药物与一种蛋白质的信使rna结合，这种蛋白质关闭了父方的UBE3A基因副本，因此该基因被激活，并弥补了母方版本的问题。
她在ASHG会议上说，她的团队在所有五名参与者身上都看到了显著的变化，包括学习新单词和睡眠更好。虽然幼儿取得了更大的进步，但年轻人也取得了进步。Berry-Kravis补充说:“神经元仍然在那里，但它们没有正确连接。”
这项试验一年前停止了，因为注射部位周围的炎症会导致患者暂时的腿部无力，但在美国以外的地方以较低的药物剂量重新开始。在ASHG会议上，已退休的Ionis首席执行官Stanley Crooke警告说，这种副作用是ASOs植入脊髓的潜在障碍。
尽管如此，他在2020年1月创建了n-LROM基金会，以加速为“超级病毒”疾病的突变定制aso——不到30人分享了它，大多数制药公司对此并不感兴趣。它正在与超过35个家庭合作，并希望在明年早些时候治疗第一个病人，一个患有罕见突变引起的发育障碍的男孩。
一些国家的学术团体也在研究定制ASO。Yu提醒说，随着研究人员进一步采用n-of-1 ASO治疗，他们必须“避免过早提高期望值”。但是Kuzu说，即使结果不确定，冒险也是值得的。谈到女儿伊佩克的�。叭绻颐鞘裁炊疾蛔觯颐侵阑岱⑸裁础！�
原文标题：
personalized RNA drugs may soon be available for more rare genetic diseases
