上海科技大学参与发表顶级化学期刊
我们知道，蝎子、蛇、蜗牛、青蛙和其他动物，可产生数千万甚至亿万种截然不同的毒液。这些毒液可攻击身体内的特定靶标。相关阅读：研究发现一种蜗牛毒液止痛效果比吗啡强5倍；黄蜂毒液杀死癌细胞的策略；科学家钟情毒液治病特异蛋白质医疗用途广。
对于蝎子叮咬的受害者来说，这意味着厄运。然而，对于科学家而言，毒液中的有效分子却具有被开发成药物的潜力。但是，使用传统方法很难分离和分析毒液，所以只有少数的毒液被开发成了药物。
现在，斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家带领的研究小组，发明了一种方法，可快速识别攻击体内特定靶标的毒液——并优化这些毒液用于治疗用途。这项研究结果以封面故事的形式发表在国际权威化学期刊《Angewandte Chemie》。上�？萍即笱庖呋а芯克牟┦亢蠖琶骶昙把芯可锃Z莹和实验员辛秀等人，也是本文共同作者。
在这项研究中，研究人员使用这种方法来识别阻断T细胞上一种蛋白质的毒液，来验证这种新方法，这种蛋白质与多发性硬化症、类风湿性关节炎和其他炎症性疾病有关。然后，研究人员用他们的方法来找到一种可阻断这种蛋白质的最佳的、长效的毒液变体，并发现一种新分子可显著降低小鼠的炎症。
本研究负责人、TSRI免疫化学教授、上�？萍即笱庖呋а芯克词妓ず吞仄附淌赗ichard A. Lerner指出：“直到现在，我们还没有办法认真利用这些毒液巨大的治疗潜力。”
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选择一种毒液
使用毒液作为治疗方法，似乎是矛盾的，因为这些分子通常演化为伤害和杀死其他生物。但是，低剂量分子交付到正确的部位，有时会产生高度有益的影响。例如，止痛药ziconotide (prialt)就是利用芋螺用于固定其可疑猎物的毒液开发的。从药物开发的角度来说，这些毒液也是有吸引力的，因为它们往往会以非常高的强度和选择性，击中它们在细胞上的靶标。
现在，制药公司已经将许多毒液开发成治疗方法，但是用传统的方法来确定一种毒液的生物学靶标，往往是很缓慢、困难的和昂贵的。这涉及到从动物中提取相对大量的毒液，其次是分子纯化和费力的实验室检测，以确定它们对细胞有何影响。
新方法的优势在于速度，只需要提取信息——很少直接涉及有毒的生物。开始时，TSRI带领的研究团队——包括论文的第一作者、Lerner实验室的资深科学家Hongkai Zhang，查阅了动物毒素数据库，并收集了589种毒液，这些毒液的蛋白质序列有感兴趣的特征。然后，他们合成了毒液的基因，并把它们插入特殊的病毒，将基因传递入细胞。
这项原理证明研究最初旨在找到某种毒液，阻断一个称为Kv1.3的钾离子通道蛋白。该离子通道可使带电的分子流入或流出细胞，并参与多种重要的生物学功能——这使得它们成为毒液的共同靶标。Kv1.3是制药行业特别关注的焦点，因为它似乎促进了T细胞（可驱动炎性疾病如多发性硬化症）的增殖和迁移。阻断Kv1.3的药物已经处于开发阶段。
为了筛选能阻断Kv1.3的毒液文库，包括上�？萍即笱庖呋а芯克谀诘难芯客哦樱褂靡恢窒赴〉难≡裣低场蒐erner、Zhang及其同事在2012年开发。他们制备了一种特殊的、含Kv1.3的测试细胞培养物，毒液和Kv1.3离子通道之间的强相互作用，将打开一个红色荧光基因。研究人员将携带毒液基因的病毒分配给细胞，并用一种快速、自动化的系统，来选择表现出强烈荧光的细胞。然后，使用标准的分子生物学技术，来识别和量化这些细胞含有的毒素基因。研究者对这个选择过程重复了三次，以探讨哪些毒液基因在细胞中最为丰富。
通过这种方式，该研究团队很快发现了27种可能的Kv1.3阻断毒液。其中仅有两种是已知的离子通道阻滞剂。另一种已经在文献中被报道为疑似离子通道阻滞剂，最后一种不典型的蝎毒称为CllTx1，在随后的传统方法测试中——使用从蝎子提取的真实毒液，被证明是一种强有力的Kv1.3阻滞剂。
最佳的药物特性
该研究团队意识到，他们的选择系统不仅对于筛选自然毒液库非常有用，而且对于筛选一种给定毒液的人工变体或“类似物”以发现具有最佳药物特性的毒液，也非常的有用。为了证明这一点，他们根据ShK——一种可阻断Kv1.3的�？舅兀票噶舜笤家话偻蚋龀ばУ鞍桌嗨莆铮⒍哉庑├嗨莆锝辛巳盅≡瘢哉业阶詈玫囊桓�。由此产生的候选者——S1-2，不仅对阻断Kv1.3表现出强烈的效果，而且还能在标准啮齿动物模型中减轻炎症。
Zhang说：“这种类似物，似乎能非常有效地对抗Kv1.3，并对密切相关的离子通道没有脱靶效应。”
现在，Zhang、Lerner和他们的同事们打算使用他们的方法，筛选更大的毒液数据集，以找到更多的候选药物。Lerner说：“我们特别感兴趣的是，找到阻断疼痛相关钠离子通道的毒液。”
（生物通：王英）
生物通推荐原文摘要：
Autocrine-Based Selection of Drugs that Target Ion Channels from Combinatorial Venom peptide Libraries
Abstract: Animal venoms represent a rich source of pharmacologically active peptides that interact with ion channels. However, a challenge to discovering drugs remains because of the slow pace at which venom peptides are discovered and refined. An efficient autocrine-based high-throughput selection system was developed to discover and refine venom peptides that target ion channels. The utility of this system was demonstrated by the discovery novel Kv1.3 channel blockers from a natural venom peptide library that was formatted for autocrine-based selection. We also engineered a Kv1.3 blocker peptide (ShK) derived from sea anemone to generate a subtype-selective Kv1.3 blocker with a long half-life in vivo.
