南加州大学的研究揭示了阿尔茨海默病潜在的新治疗靶点
图像:嗜环素A (CypA;在ApOE4人源化的阿尔茨海默病(AD)小鼠的脑毛细血管中CD13+周细胞(绿色)的MMp9(红色下面板)被激活。
资料来源:Angeliki Nikolakopoulou博士
与淀粉样斑块一样，基因变异ApOE4长期以来一直与阿尔茨海默氏症有关，但人们对该基因在疾病过程中扮演的角色仍知之甚少。
现在,一项新的研究发表在《自然老化不仅揭示了基因如何煽动一连串的病态,导致阿尔茨海默氏症,但也表明一个新的治疗目标,帮助那些有可能ApOE4基因在疾病的早期和晚期阶段。美国南加州大学凯克医学院的研究人员发现，ApOE4与一种炎症蛋白的激活有关，这种炎症蛋白会导致保护大脑的血脑屏障的破裂。
这项研究建立在最近南加州大学的一项研究的基础上，该研究揭示了ApOE4会引发人类血脑屏障的泄漏，从而让有毒物质从血液流入大脑，破坏脑细胞，扰乱认知功能。无论患者的大脑是否有淀粉样蛋白-β的迹象，这一过程都会导致患者的记忆问题。淀粉样蛋白-β是一种粘性斑块肽，被认为是该疾病的标志。
最新的发现还提出了一种新的潜在的治疗方法，可以减缓或预防ApOE4基因患者与阿尔茨海默病相关的认知衰退，独立于淀粉样蛋白-β病理。
“我们将进一步专注于血管中的治疗目标，为老年痴呆症的早期和晚期患者带来创新的治疗方法。”目前在小鼠模型中的发现可能特别有希望治疗存在晚期淀粉样蛋白-β病理的晚期疾�。盉erislav Zlokovic博士说，他是USC Keck医学院Zilkha神经遗传研究所的主任。
ApOE4、周细胞和嗜环素A在阿尔茨海默病中的作用
ApOE4已被证明通过破坏周细胞加速血脑屏障的破坏，周细胞是一层增强和保护构成血脑屏障的脑毛细血管的细胞。这种分解还与携带ApOE4基因的阿尔茨海默病患者脑血管中较高水平的亲环素A(一种促炎蛋白)有关。
在这项研究中，南加州大学的研究人员将重点放在了携带ApOE4基因的小鼠和携带ApOE3基因的小鼠的亲环素A上，ApOE4基因是阿尔茨海默病的高风险基因，而ApOE3基因是阿尔茨海默病的平均风险基因。嗜环素A存在于周细胞中，控制着维持血脑屏障完整性的血管强度。在ApOE4小鼠中，研究人员发现，亲环素A使一种降解血脑屏障血管的酶——基质金属蛋白酶9 (MMp9)变得活跃。这在ApOE3基因小鼠中没有发生。
然后，研究人员尝试用一种已知可以抑制嗜环素a的抑制剂来治疗ApOE4小鼠。这种抑制剂不仅改善了ApOE4小鼠血脑屏障的完整性，而且还防止了进一步的神经元丢失和行为缺陷的发展。研究人员观察到，用抑制剂治疗的ApOE4小鼠在日常活动中没有表现出行为缺陷。这表明，针对这一途径的治疗可能也有潜力减缓携带ApOE4基因的阿尔茨海默病患者的血管和神经退行性疾病的进展。
Zlokovic说:“到目前为止，那些处于疾病晚期的人几乎没有希望，这对病人和他们的亲人来说非常艰难。”“我们很高兴能够进一步研究这种潜力，即专注于血脑屏障修复和血管强度的干预措施，独立于淀粉样蛋白病理，可以减缓或阻止晚期阿尔茨海默病的神经退行性变和认知能力下降。”
本研究中用于抑制亲环素A的抑制剂Debio-025已用于人类丙型肝炎的治疗，这表明这可能是一种潜在的治疗ApOE4载体认知障碍的方法，ApOE4载体在疾病早期或晚期表现出亲环素A- mmp9通路活性。
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