Cell：新CRISPR成像技术揭示了控制肿瘤免疫的基因
西奈山的科学家已经开发出一种新技术，使他们能够在规�：头直媛噬辖囟ǖ幕蛴敫丛拥闹琢鎏卣髁灯鹄矗庠谝郧笆遣豢赡艿�。这一结果可能会为靶向抗癌药物带来新的方法。
这项技术被称为perturb-map，它使用一种新的基因条形码系统来标记具有不同基因修饰的癌细胞，并对组织内的癌细胞和邻近的非癌细胞成像。根据发表在3月份《细胞》杂志上的研究，使用这种方法，研究人员能够识别控制肺部肿瘤生长、免疫成分甚至免疫治疗反应的特定基因。
除了癌细胞本身外，肿瘤还由许多不同类型的细胞组成，在过去的20年里，针对肿瘤中的非癌细胞的药物已经彻底改变了癌症治疗方法。其中包括免疫疗法，如Keytruda和Tecentriq，它们可以激活肿瘤中的免疫细胞，使它们能够杀死癌细胞，以及Avastin，它可以改变肿瘤的血管，使癌细胞挨饿。
由于肿瘤的环境对患者的预后有如此大的影响，因此迫切需要找到癌症用来控制其局部生态系统的基因。这一信息是开发新的抗癌药物的关键。然而，由于肿瘤表达了数百个基因，找到目标基因需要大规模的分析，而在癌症动物模型中很难实现，这对于忠实地代表患者肿瘤的完整细胞生态系统是必要的。
几年来，科学家们一直在使用被称为CRISpR的基因编辑技术来敲除癌细胞中的基因，研究它们的功能。DNA测序技术的进步使得同时使用数千个CRISpRs成为可能，这样就可以研究基因组中的每一个基因。然而，这些CRISpR基因筛查只能识别在癌细胞内部运作的基因和功能。这给基因筛查留下了许多悬而未决的关键问题，例如癌细胞如何改变肿瘤中免疫细胞的招募和激活，这是患者对免疫治疗反应的一个关键因素。
利用perturb-map，科学家们发现了两个对肿瘤生长、肿瘤结构和免疫细胞招募有深远影响的关键途径。一种途径由细胞因子干扰素(IFNg)控制，另一种途径由肿瘤生长因子受体(TGFbR)控制。他们发现，当TGFbR2基因或编码IFNg调控因子SOCS1的基因从癌细胞中删除时，肺肿瘤变得更大。
尽管这两种基因的缺失对肿瘤生长的影响相似，但通过perturb-map平台对肿瘤的成像显示，SOCS1肿瘤被T细胞高度浸润，而TGFbR肿瘤则排斥T细胞。即使SOCS1与TGFbR肿瘤直接接触时，前者仍被浸润，后者被排除。这是一项重要的发现，因为肿瘤中含有较少免疫细胞的患者对免疫治疗药物的反应更差。
“这些发现表明，这些基因对肿瘤生态系统的影响是非常局限的，”资深作者Brian Brown博士说，他是伊坎基因组学研究所所长和西奈山Lipschultz精密免疫学研究所(prIISM)副所长。“这是一个值得注意的发现，因为我们了解到，许多患者的肿瘤是由基因不同的亚克隆体组成的。如果特定的基因突变使T细胞远离亚克隆区，这就可以作为对Keytruda等免疫疗法的抵抗。许多其他基因对肿瘤成分的局部和远端影响还不清楚，但perturb-map平台现在将为科学家解决这个问题提供一个强有力的手段。”
“perturb-map使我们能够识别控制肿瘤环境的特定基因，这在以前是不可能的。这包括使找到负责招募或重新编程细胞的基因成为可能，从而阻止免疫系统消除肿瘤。这是了不起的，”Miriam Merad医学博士补充道，“这将大大增强我们寻找更好的癌症治疗新靶点的能力，这对我们的患者来说很重要。”
