贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员已经发现了有效的、高度特异的化合物，可以干扰与癌症有关的含溴域(BD)蛋白质。这些化合物被称为BET bd1抑制剂，是开发更有效、副作用更小的抗癌药物的起点。

该团队在《美国国家科学院院刊》(proceedings of The National Academy of Sciences)上报告称，贝勒药物发现中心(CDD)开发的新方法能够同时筛选数十亿种化合物，并精确识别与感兴趣的癌症蛋白结合的强效类药物分子。这种方法的一个关键优势是价格标签——这些屏幕的成本只是以前方法的一小部分。在实验室细胞实验中，新的bd1抑制剂具有明显的抗白血病活性。

该研究的主要作者之一、贝勒和德克萨斯儿童医院儿科血液学/肿瘤学助理教授Joanna Yi博士说:“含有维生素d的蛋白质与癌症、炎症、感染性疾病和代谢紊乱有关，并已成为多种疾病的潜在药物靶点。”“十多年的研究表明，bd抑制剂可以帮助控制癌症的生长;然而，在临床试验中，有些药物有副作用，疗效有限，阻碍了进一步的临床开发。这鼓励了我们的团队寻找更有效的bd抑制剂。”

研究人员专注于识别人类蛋白的溴域和末端外亚群(BET)中第一个溴域(BD1)的特异性抑制剂。研究人员解释说，最近的研究表明，BD1在引发癌症方面非常重要。

“识别小说BD1-inhibitors,我们利用了一个创新的、更快、更具成本效益的药物发现工具,称为DNA-Encoded化学技术,这使我们能够屏幕数十亿化合物,”第一作者Ram k . Modukuri博士说,一个科学家的病理学和免疫学和CDD贝勒。

更常用的药物发现方法称为高通量筛�。诘ジ鍪怨苤凶疃嗌秆�100万种化合物。相比之下，通过使用dna编码化学技术，该团队能够在一个试管中筛选40亿个dna编码分子来对抗BD1，找到一个与BD1结合相比与其他溴域结合具有高特异性的分子。

“dna编码化学技术使我们能够识别CDD-724，这是一种对BD1具有高度选择性的化合物。它抑制BD1的能力是抑制其他人类溴化结构域(包括BET亚群的第二溴化结构域(BD2))的2000倍左右，”Modukuri说。

dna编码化学技术是如何工作的?

“DNA编码化学技术过程包括同时筛选数十亿个分子，每个分子都带有DNA条形码，”通讯作者Martin Matzuk博士说，他是贝勒大学病理学和免疫学教授、药物发现中心主任。“粘附在蛋白质上的分子(在这种情况下是BD1)是通过对其附着的DNA条形码进行测序来识别的。这是一种快速的药物发现筛�。颐堑难芯恐っ髁怂谘罢铱拱┮┪锏亩捞睾蜓∫┪锓矫娴木薮笄绷�。”

为了更好地理解为什么他们的bd1抑制剂比其他抑制剂更突出，该团队与Choel Kim博士合作，他是药理学和化学生物学副教授，也是CDD和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。研究人员进行了3D分子研究，以确定BD1抑制剂结合在BD1蛋白上的精确位置。他们发现BD1抑制剂与BD1蛋白上的浅层区域结合——这在其他BD1抑制剂中没有发现。这一发现为探索其他bd1选择性抑制剂提供了新的机会。

“我们正在寻找高特异性、强效、有效的化合物，以减少副作用，使我们能够带到临床，”易说，他也是贝勒CDD和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。“我们已经准备好在动物模型中测试这些化合物，以评估它们的安全性和有效性，这离临床试验又近了一步。”

文章标题Discovery of potent BET bromodomain 1 stereoselective inhibitors using DNA-encoded chemical library selections