研究人员确定透明细胞肾细胞癌中的剪接变异生物标志物
肾癌只占美国所有癌症的4%;然而，自1975年以来，其发病率增加了一倍多，最常见的类型是透明细胞肾细胞癌。虽然由于新的治疗方案，患者的预后一直在改善，但患者的5年生存率为50% - 69%，转移性疾病患者的5年生存率甚至更低。
科学家们正试图提高他们对透明细胞肾细胞癌发展的了解，以开发新的靶向治疗方法。在《欧洲泌尿学》上发表的一项新研究中，莫菲特癌症中心的研究人员确定了这种疾病类型的生物标记物，并开发了一种工具，根据生物标记物的表达来表明哪些患者预后不良的风险较高。
透明细胞肾细胞癌是一种复杂的疾�。刹煌嘈偷幕蛲槐浞⒄苟矗ㄒ糯院团挤⑿缘母谋�。尽管有这些知识，这些突变没有一个能够被用来开发有效的治疗方法。为了帮助更好地理解透明细胞肾细胞癌发展的关键分子过程，莫菲特的研究人员开始研究替代信使RNA (mRNA)剪接变体，以确定它们在这种疾病中是否被改变，以及这些变体是否可以用作患者预后的生物标志物。
MRNA是DNA转化为蛋白质的关键中间分子。DNA在细胞核中转化为mRNA。然后，mRNA被用作模板，形成控制所有细胞和生理过程的蛋白质;然而，在mRNA转化为蛋白质之前，RNA分子被拼接成不同的产物。这使得一个基因可以编码多种不同的蛋白质。选择性剪接是一个自然过程，但癌细胞可以劫持这一过程，创造剪接变异，促进癌症的发展和进展。
莫菲特的研究人员使用了一种新的筛选过程，从癌细胞系数据开始，然后用透明细胞肾细胞癌患者数据进行确认，以识别在患者中富集的剪接变异。他们发现了16个在透明细胞肾细胞癌患者中发生改变的关键剪接变异，其中几个与疾病生物学和结果相关。研究人员还确定了一些剪接变异与改变的DNA修饰模式有关。
研究人员利用这些信息，根据五种剪接变体的组合表达水平，创建了一个生存风险工具。RNASET2和FGD1的表达与较差的预后相关，而pDZD2、COBLL1和pTpN14的表达与较好的预后相关。该工具能够根据总体生存率和癌症特异性生存率的低、中、高风险对患者进行分层。研究人员进一步分析了透明细胞肾细胞癌肿瘤样本中的蛋白表达模式，发现一些负责基因剪接的蛋白改变了高危患者群体中的表达和蛋白修饰模式。
研究作者、泌尿生殖肿瘤科助理成员Brandon Manley医学博士解释说:“这些结果表明，改变的剪接变异可能在透明细胞肾细胞癌的发展中发挥重要作用，并代表患者预后的生物标志物。”“未来的研究需要澄清异常剪接变异的机制作用，在预测系统治疗的反应方面的意义，以及作为疾病检测、复发或转移的生物标志物的用途。”
“肾癌特异性剪接变异的发现可能促进基于血液的液体活检试验的发展，以更好地管理患者的疾病。我们正在测试这些RNA剪接变异在透明细胞肾细胞癌患者的血液中是否也可检测到。如果成功，我们将开发一种高度敏感的基于血液的方法来早期诊断这种疾病。这种非侵入性的方法也可以用于监测疾病进展甚至预测治疗反应，”研究作者、泌尿生殖肿瘤科高级成员王亮博士说。
他们的研究得到了美国国家癌症研究所(p30-CA076292)和肾癌协会青年研究者奖的支持。
文章标题proteogenomic, Epigenetic, and Clinical Implications of Recurrent Aberrant Splice Variants in Clear Cell Renal Cell Carcinoma
